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Luis M Molinero. Febrero de 2006
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| SEH-LELHA >
Bioestadística > Métodos estadísticos
en cronoterapia
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Muchos parámetros biológicos (hormonas, iones, la presión
arterial, la frecuencia cardiaca, etc) varían según la
hora del día y el periodo del año. Precisamente la presión
arterial presenta un ritmo diario de gran importancia clínica,
en el que tanto la presión sistólica como la diastólica
alcanzan en sujetos normales los valores máximos por la mañana
y mínimos durante el periodo de descanso nocturno, cuando se
produce un descenso de entre un 10% y 20% de los valores medios. Incluso antes del comienzo de lo que conocemos como medicina científica,
ya se puso de manifiesto la conveniencia de administrar un determinado
fármaco en momentos concretos del día, por la mañana
o por la noche, o en relación con las comidas. Hoy sabemos que
generalmente los aspectos no cronobiológicos que intervienen
en las decisiones terapéuticas suelen ser más importantes
que éstos, pero su conocimiento puede coadyuvar sensiblemente
a la eficacia de una terapia. Así el manejo de la HTA incluye
situaciones resistentes al tratamiento o refractarias, por lo que una
estrategia adecuada incluye cambios secuenciales en los fármacos,
o la combinación de nuevos antihipertensivos, y más recientemente
se está verificando la importancia de considerar los momentos
de administración de los fármacos, en relación
con el ritmo diario del paciente, evidenciando que la sincronización
de las pautas farmacológicas con el patrón rítmico
individual de la presión puede ayudar notablemente en el grado
de control de ésta. Está claro que vivimos en un mundo de ritmos, en el que desde
los orígenes de la vida todos los organismos se someten durante
su existencia a ciclos estacionales externos, y paralelamente tiene
también su representación a nivel genético, con
la presencia de relojes endógenos en los organismos, que se sincronizan
con factores externos; aunque en el caso de los hombres su influencia
no es tan marcada como en otros seres vivos, siendo en nosotros más
importante el factor cultural. Por lo anteriormente expuesto nos ha parecido interesante dedicar un artículo a comentar tanto la terminología empleada en el análisis de datos de estudios relacionados con la cronobiología, como las técnicas estadísticas más habitualmente utilizadas, y proporcionar algunas referencias y enlaces de interés sobre el tema.
El concepto de ritmo u oscilación está
claramente definido en matemáticas o en la física, y denomina
la repetición del valor de un parámetro cada cierto intervalo
de tiempo.
Aunque lógicamente podemos encontrarnos, además de las funciones trigonométricas, otro tipo de funciones periódicas, como pueden ser las funciones cuadradas, triangulares, o funciones más complejas con periodicidades menos regulares, como algunos parámetros biológicos entre los que podemos citar el ECG. Precisamente el problema en biología, al contrario que en matemáticas, física o astronomía, es que el ritmo de los fenómenos biológicos se caracteriza por su gran variabilidad, pudiendo entonces resultar difícil incluso definir conceptos tales como el propio periodo.
No deja de ser curioso que en biología frecuentemente resulta complicado encontrar o describir ritmos allí donde era razonable hallarlos y, por el contrario, en demasiadas ocasiones se han descrito ritmos sin ninguna base real para ello. En cuanto al análisis matemático de las funciones periódicas, data del siglo XVIII, cuando el físico y matemático francés D'Alembert y el matemático suizo Euler describieron la vibración de las cuerdas (como por ejemplo las de un instrumento musical) mediante sumas de funciones arbitrarias, y posteriormente Daniel Bernouilli, matemático suizo, usó a su vez la suma de funciones trigonométricas, y esto último fue ampliamente desarrollado por el matemático francés Joseph Fourier, quien demostró que toda función periódica puede representarse como la suma de un término constante y funciones de senos y cosenos de periodos P, P/2, P/3 ..., dando lugar a lo que hoy se conoce como análisis de Fourier, que tiene gran importancia y es de aplicación en numerosísimas áreas de la ciencia. Más adelante volveremos sobre esto. Método cosinor En biología, al igual que otras ramas de la ciencia, las funciones matemáticas básicas empleadas para describir los ritmos son las funciones trigonométricas. El sistema cosinor se basa en ajustar una curva cosenoidal a los datos, utilizando para efectuar el ajuste el método de mínimos cuadrados. La función coseno se define mediante la siguiente ecuación:
M es el valor medio de la curva, y en el argot
de la cronobiología se suele denominar MESOR (Midline
estimating statistic of rhythm). En la figura 4 se representa el valor
MESOR con la línea horizontal para Y=5. En la figura siguiente hemos representado la ecuación:
Otros dos términos que encontramos en la literatura cronobiológica son los de ortofase, valor del tiempo más próximo al momento del despertar (comienzo de la actividad) en el que aparece el máximo, y batifase, valor del tiempo más próximo al momento del despertar en el que aparece el mínimo. Análisis de Fourier Es evidente que la función de onda cosenoidal resulta demasiado
simple para aproximar con precisión adecuada la variabilidad
de los ritmos biológicos, donde habitualmente la forma dista
mucho de ser tan sencilla. Es aquí donde entra en juego la aproximación
mediante la suma de un término constante y funciones de senos
y cosenos de periodos P, P/2, P/3 ..., conocida como análisis
de Fourier. Mediante este procedimiento se puede aproximar cualquier
función periódica de forma arbitraria. Si se desea una
aproximación exacta se precisará en general una suma infinita
de términos, pero se pueden lograr aproximaciones muy buenas
reteniendo sólo unos pocos términos y despreciando el
resto.
Incluso una onda periódica tan alejada de la forma sinusoidal como puede ser una onda cuadrada (figura 1), puede ser aproximada de forma aceptable con pocos términos de una serie de Fourier. Lo podemos ver gráficamente en la figura 6, donde se ha representado la forma de onda obtenida a partir de la siguiente función:
que corresponde a sólo 4 términos de la serie que aproxima una onda cuadrada.
A cada uno de los términos de una serie de Fourier se les denomina
armónicos. Si se representa la contribución de
cada término o armónico en la serie mediante una línea
vertical para cada valor de frecuencia en el eje de las X, obtenemos
una representación denominada periodograma o espectro.
En vertical se puede representar la amplitud del armónico o
mejor aún su contribución a la potencia de la onda (que
es una función de la amplitud y la fase), y en horizontal se
representa la frecuencia. En las referencias se cita un estudio (Hermida RC, et al) efectuado en España con 278 adultos sanos, sin historia de hipertensión, en los que se realizó un MAPA de 48 h, y se encontró una componente para la frecuencia de 24 h estadísticamente significativa para el 97 % de los perfiles de PA, con un segundo armónico significativo para la frecuencia de 12 h para un 65 % de los perfiles. Otros armónicos de mayor frecuencia sólo resultaron significativos en menos del 20% de los perfiles. Por ello los autores concluyen que un modelo simple incluyendo sólo los dos primeros armónicos (24 h y 12 h) puede servir para describir adecuadamente el ritmo circadiano de la presión arterial en sujetos normotensos, y que precisamente la presencia de otros armónicos importantes en el perfil de un sujeto pueden ser característicos de alguna patología. Métodos de análisis de series temporales El análisis de series temporales, evolución de una variable a lo largo del tiempo, es un área de gran interés en la estadística, fundamentalmente en la economía, pero también en otras ciencias en las que se busca predecir valores futuros en función del conocimiento de valores pasados, como puede ser en meteorología, geología, etc. Por ello se ajustan los datos a una ecuación en la que el valor previsto de la variable para el siguiente instante del tiempo depende de un conjunto de valores previos (función recursiva). Esta metodología ya se comentó en un artículo anterior, y aunque de gran interés como herramienta de predicción, sin embargo es más difícil de interpretar como modelo explicativo subyacente en los mecanismos generadores del ritmo, y también es difícil de emplear como herramienta de comparación entre poblaciones, por lo que apenas encontramos la utilización de estos métodos en la literatura clínica, salvo en áreas específicas relacionadas con economía y salud. Análisis y estimación de ritmos biológicos en poblaciones A diferencia del análisis de series temporales en campos como
la economía, en los que habitualmente se observa una sola serie
de datos a lo largo del tiempo, en medicina lo normal es que dispongamos
de una serie temporal para un conjunto homogéneo de sujetos,
por ejemplo el registro MAPA para un grupo de pacientes hipertensos,
antes y después de un determinado tratamiento. En estos casos
el objetivo es estimar un patrón rítmico para una determinada
población, o bien comparar esos patrones entre dos poblaciones,
ya sean muestras independientes o pareadas
(esto último como en el caso de los paciente evaluados antes
y después de un tratamiento). Los pasos serán entonces
estimar el modelo matemático para cada sujeto, es decir para
cada serie, y después calcular los valores poblacionales (MESOR,
amplitud, ortofase, batifase...), que se estimarán como la media
de los parámetros individuales, con sus correspondientes intervalos
de confianza. El problema de dónde comenzar a contar el tiempo Dado que los ritmos biológicos no funcionan como un reloj implacable,
sino que se sincronizan con factores externos, y en concreto en el caso
del hombre se adaptan a la jornada de actividad de cada sujeto, a la
hora de comparar los datos, desde el punto de vista de las determinaciones
de las fases, no es adecuado situar el origen de tiempo en un punto
diario concreto, igual para todos los sujetos, sino que parece más
apropiado colocar el origen de tiempos de forma individual, dentro del
contexto de actividad de cada sujeto, por ejemplo cuando se despierta
por la mañana, ya que todos sus ciclos biológicos se reajustan
internamente en función de ese momento.
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